Muito parecido com os filmes originais, o filme é contado em uma ordem não cronológica através de várias linhas de história diferentes. Os seguintes eventos são explicados na ordem real, mas essa não é a ordem em que são mostrados no filme.
A família Landers Em 2004, a enfermeira Fiona Landers deixa uma casa em Tóquio, perturbada pelos eventos que testemunhou lá dentro. Fiona informa sua colega de trabalho Yoko que ela está voltando para a América antes de encontrar os fantasmas de Kayako Saeki e Toshio.
Fiona chega em sua casa, na 44 Reyburn Drive, em uma pequena cidade da Pensilvânia, reunindo-se com o marido Sam e a filha Melinda. A maldição de Kayako, no entanto, possui Fiona, fazendo com que ela mate Sam e Melinda antes de cometer suicídio.
Os detetives Goodman e Wilson investigam os assassinatos. Incomodado com a casa e com o crime, Goodman se recusa a entrar na casa enquanto Wilson entra para explorar a cena. Ao sair, Wilson logo começa a perder a sanidade e fica histérico quando vê o fantasma de Fiona diante do carro de Goodman; após o que ele tenta cometer suicídio atirando em si mesmo, mas não consegue.
Isso deixa Wilson com um rosto desfigurado e comprometido com um asilo psiquiátrico, enquanto Goodman para de investigar o caso.
Os Spencers Algum tempo depois, os agentes imobiliários Peter e Nina Spencer descobrem que seu filho não nascido provavelmente nascerá com uma rara desordem genética ALD, perturbando o casal. Peter procura vender a 44 Reyburn Drive e tropeça no fantasma de Melinda, presumindo que ela seja uma garota perdida, que está sangrando profusamente pelo nariz.
Peter cuida dela na casa mal assombrada, enquanto Nina vai para casa. Enquanto está no telefone com Peter, Nina concorda que eles devem ficar com seus filhos.
Enquanto isso, Peter é atacado pelos fantasmas de Fiona e Melinda antes de fugir da casa, onde ele é rapidamente corrompido pela maldição. O Peter possuído retorna para sua casa, onde mata Nina e seu filho antes de ele se afogar na banheira.
Os Mathesons Em 2005, o casal de idosos Faith e William Matheson se muda para a casa. Faith sofre de demência, delírios e uma doença terminal, fazendo com que William ligue para Lorna Moody, uma consultora suicida assistida. Faith é infectada pela maldição e começa a ver Melinda pela casa, sua sanidade mental diminuindo rapidamente.
Perturbada, Lorna sugere a William que eles devem sair de casa, mas William revela que ele está ciente dos fantasmas e sugere que isso implica um futuro em que as pessoas ficam com seus entes queridos na morte. Lorna sai e volta mais tarde para descobrir que Faith matou William e cortou seus próprios dedos. Lorna foge horrorizada apenas para ser atacada pelo fantasma de Sam em seu carro e cai, matando-a.
Muldoon Em 2006, o detetive novato Muldoon se muda para a cidade com seu filho Burke após a morte de seu marido por câncer. Muldoon e Goodman são chamados para a floresta onde o cadáver de Lorna foi descoberto. Percebendo o desconforto de Goodman com a revelação de que ela estava visitando a 44 Reyburn Drive, Muldoon o questiona sobre a casa onde ele revela suas suspeitas de que a casa é amaldiçoada e ele não quer nada com isso.
Muldoon vai até a casa, descobrindo Faith desorientada e o cadáver de William. Faith é levada para um hospital onde ela se joga de um balcão, se matando. Enquanto isso, enquanto Muldoon continua sua pesquisa sobre o caso, ela é assombrada pelos fantasmas dos Landers.
Depois, Muldoon visita Wilson no asilo, que lhe diz que todas as pessoas que entrarem na casa assombrada também serão assombradas e sofrerão de alucinações, incluindo ela. Quando Muldoon está saindo do asilo, Wilson arranca os olhos.
Temendo por sua segurança, Muldoon confia em Goodman e descobre que a maldição também está acontecendo no Japão e que Fiona foi quem acidentalmente a comprou no exterior. Depois que ela e Burke são atacados pelos fantasmas dos Landers novamente, Muldoon vai para a 44 Reyburn Drive e queima a casa no chão enquanto ela é cercada por alucinações e truques.
Os fantasmas são incendiados e a casa queima no chão quando Muldoon abraça Burke. Algum tempo depois, Muldoon vai abraçar Burke antes de ir para a escola, apenas para ver outro Burke sair de casa enquanto ela abraça Burke.
O "Burke" que ela está abraçando é revelado como sendo Melinda antes que Muldoon seja arrastado pelo fantasma de Fiona. Os créditos rolam sobre uma cena silenciosa da casa de Muldoon; o mesmo lar em que os Spencers morreram, e agora uma nova extensão da maldição.
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